Diagnosi genetica preimpianto e screening genetico preimpianto: che cosa sono, quando farli Di Valentina Murelli

11 Gennaio 2018
Sono metodi per valutare le caratteristiche genetiche di embrioni prodotti in vitro, prima del trasferimento in utero. Una può essere indicata per coppie portatrici di malattie genetiche note, l'altra per particolari coppie che affrontano un percorso di Pma
 
   

Analizzare alcune cellule di un embrione prodotto in vitro nelle sue prime fasi di sviluppo, per scoprire se è sano oppure affetto da un'eventuale malattia genetica o da anomalie nel numero dei cromosomi. È quello che si può fare con la diagnosi genetica preimpianto nell'ambito di una procedura di procreazione medicalmente assistita (Pma). Obiettivo: "accantonare" eventuali embrioni malati, trasferendo in utero solo quelli sani.

Diagnosi preimpianto e screening preimpianto: che differenze ci sono
La definizione generale di "diagnosi genetica preimpianto" - spesso abbreviata in pgd o pgt (dall'inglese preimplantation genetic diagnosis o testing) comprende in realtà due gruppi di test:
quelli che valutano l'eventuale presenza di malattie genetiche o alterazioni cromosomiche di cui una coppia, anche fertile, è portatrice (per cui rischia di trasmetterle ai figli);
quelli che valutano l'assetto cromosomico di embrioni prodotti durante le procedure di Pma in coppie infertili. Si parla in questo caso di screening genetico preimpianto o, più propriamente, di diagnosi genetica preimpianto per aneuploidie (anomalie del numero di cromosomi), o pgt-A.
"Il primo tipo di applicazione è utilizzato da tempo in tutto il mondo e il suo impiego è ormai ampiamente validato" afferma Edgardo Somigliana, direttore dell'Unità operativa di Pma della Clinica Mangiagalli di Milano. "Il ricorso al secondo tipo di applicazione, invece, è più controverso".

La diagnosi preimpianto per coppie fertili
Fino a poco tempo fa, la legge 40 del 2004 sulla Pma consentiva l'accesso a questa tecnica solo alle coppie infertili. La situazione è cambiata con una sentenza della Corte Costituzionale del 2015, che ha aperto l'accesso anche a coppie fertili che sanno di essere a rischio di trasmettere ai figli una malattia genetica - come talassemia, fibrosi cistica, distrofia muscolare, emofilia, sindrome dell'X fragile - o un'anomalia cromosomica a sua volta responsabile di malattia,  per esempio una traslocazione.
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In questi casi, invece di concepire naturalmente con il rischio di trasmettere la malattia ai figli, le coppie possono intraprendere un percorso di Pma. Prima del trasferimento in utero degli embrioni prodotti, questi vengono analizzati per valutare se hanno ereditato o meno la malattia o l'anomalia in questione. L'analisi si svolge su alcune cellule prelevate agli embrioni stessi: "Una procedura sicura, cioè senza particolari conseguenze per l'embrione, se eseguita in centri specializzati, da parte di personale con esperienza" sottolinea Somigliana.

L'esecuzione di questo test, che è in pratica una diagnosi prenatale estremamente precoce, permette di "accantonare" gli embrioni con problemi (che saranno mantenuti congelati nel centro di Pma), per trasferire in utero solo quelli sani.

In alternativa, le coppie che si trovano in questa situazione e non intendono correre il rischio di trasmettere ai figli la malattia di cui sono portatrici possono concepire naturalmente, effettuare un test di indagine prenatale (amniocentesi o villocentesi) e, nel caso in cui il feto risultasse malato,  valutare la possibilità di un'interruzione di gravidanza (aborto terapeutico).
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Dove può essere fatta
Riassumendo: per molte coppie a rischio di trasmettere ai figli una malattia genetica - tipicamente parliamo di malattie incompatibili con la vita, o tali da causare gravi problemi di salute - la diagnosi genetica preimpianto rappresenta una preziosa opportunità di evitare aborti, spontanei o terapeutici. E, grazie alla sentenza della Consulta, la legge oggi è dalla loro parte. Ma attenzione: questo non significa che sia così semplice accedere alla tecnica, per lo meno in ambito pubblico.

Intanto, i centri pubblici che la offrono sono pochissimi: Mangiagalli di Milano, ospedale microcitemico di Cagliari, ospedale di Cortona in Toscana. A eccezione del centro di Cortona, inoltre, l'offerta riguarda la diagnosi di poche malattie, tipicamente talassemia, fibrosi cistica, emofilia. Una situazione che genera un'inevitabile discriminazione nei confronti di coppie portatrici di altre malattie, che sono costrette a rivolgersi a centri privati, in Italia o all'estero. Con costi ovviamente molto superiori.

Ecco perché nella primavera del 2017 il Tribunale di Milano ha condannato proprio la Mangiagalli - che pure dal 2015 si era organizzata per offrire la diagnosi gratis alle coppie portatrici di  talassemia, emofilia e fibrosi cistica - per aver rifiutato l'accesso alla tecnica a una coppia portatrice di una malattia differente, l'esostosi.

In questo panorama, dicevamo, fa eccezione il Centro per la Pma dell'ospedale di Cortona, che da gennaio 2016 ha attivato un servizio di diagnosi genetica preimpianto a 360 °C. "Cioè per tutte le malattie genetiche per le quali abbia senso farla, che poi sono - secondo una delibera della Regione Toscana - quelle per le quali ha senso accedere alla diagnosi prenatale, ed eventualmente all'interruzione terapeutica di gravidanza" afferma il direttore del centro, il ginecologo Luca Mencaglia. Elenchi precisi di malattie a cui fare riferimento, comunque, non ce ne sono, né in Toscana né altrove: ogni singolo caso deve essere valutato dal centro a cui afferisce la coppia, con una consulenza multidisciplinare che preveda anche l'incontro con un genetista.

Il centro toscano ha finora eseguito 16 indagini (dato a dicembre 2017), per coppie non solo toscane, ma provenienti da varie regioni. Il prezzo? "Si paga un ticket che dipende dal numero di embrioni analizzati" spiega Mencaglia. "Diciamo dai 600-700 euro a circa 1200 euro se si analizzano cinque o sei embrioni". Certo, non è esattamente economico - e del resto la tecnica non è inserita nei Lea, i livelli essenziali di assistenza - ma è più o meno un quarto rispetto al costo in un centro privato.

Screening genetico preimpianto
Negli ultimi anni si è fatto strada un altro possibile impiego dell'analisi genetica degli embrioni: lo screening preimpianto (Pgs), o diagnosi preimpianto per aneuploidie (Pgt-A).

La procedura riguarda non tanto coppie fertili portatrici di malattie genetiche - le quali comunque possono "aggiungere" questa indagine alla diagnosi indicata nel loro caso - ma soprattutto coppie infertili che seguono un percorso di Pma.
Consiste nell'analisi dell'assetto cromosomico generale degli embrioni prodotti, per individuare quelli eventualmente caratterizzati da anomalie, in modo da accantonarli, dando priorità a quelli "sani" per il trasferimento in utero.

Le anomalie analizzate sono le cosiddette aneuploidie, che riguardano il numero complessivo di cromosomi. A volte, infatti, può essercene uno in più rispetto al normale (trisomia), oppure uno in meno (monosomia): un fenomeno tanto più frequente quanto più è avanzata l'età materna e che può portare a mancato impianto dell'embrione stesso, ad aborto spontaneo o a malattie e sindromi fetali. Per esempio la sindrome di Down, causata dalla trisomia del cromosoma 21.
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Sono ormai molti i centri di Pma, per lo più privati, che offrono questo servizio, con l'obiettivo - affermano - di ottimizzare le possibilità di una gravidanza, puntando sugli embrioni migliori dal punto di vista genetico. "In realtà alcuni studi mostrano che il numero di gravidanze ottenute in coppie che effettuano questo screening è minore rispetto a quelle ottenute in coppie che non lo effettuano" sottolinea Somigliana. Ha perfettamento senso che sia così, perché lo screening porta a una selezione degli embrioni da trasferire: sembrerebbe una cosa positiva, se si assume che tutti gli embrioni "scartati" meritavano effettivamente di esserlo. Non sempre, però, le cose stanno così.

Screening preimpianto, quando farlo
Ma andiamo con ordine. Per cominciare: quando può avere senso fare lo screening preimpianto? Un recente documento della Società italiana di genetica umana (Raccomandazioni sulla diagnosi genetica preimpianto, agosto 2017) cita alcune situazioni particolari, sottolineando però che in alcuni casi è ancora in corso una discussione scientifica sulla reale utilità della procedura:
età materna avanzata (più di 35 anni, anche se alcuni centri è proposta sopra i 40 anni);
precedenti cicli di Pma con fallimento di impianto dell'embrione;
poliabortività;
anomalie nella produzione di spermatozoi da parte dell'uomo che richiedano il ricorso a tecniche di prelievo degli spermatozoi stessi dalle vie seminali.
La questione del mosaicismo
Una delle ragioni per le quali la tecnica è considerata ancora controversa è che non sempre è possibile stabilire con assoluta certezza le caratteristiche genetiche di un embrione. O, meglio, che conseguenze possono avere sulla sua salute futura certe caratteristiche genetiche. "Dipende tutto da un fenomeno raro ma fisiologico che prende il nome di mosaicismo" spiega Antonio Novelli, responsabile del Laboratorio di genetica medica dell'Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma e coordinatore del tavolo di lavoro che ha formulato le raccomandazioni della Sigu.

Il fatto è che quando si tratta dei cromosomi di un embrione non sempre è tutto bianco o nero, cioè tutto "sano" (con il corretto numero di cromosomi) o tutto malato (con qualche cromosoma in più o in meno). Può succedere che alcune cellule dell'embrione siano a posto e che altre abbiano invece un'anomalia cromosomica. Si parla in questo caso di mosaicismo embrionale.

Fino a pochissimi anni fa, gli embrioni con queste caratteristiche venivano sostanzialmente scartati (cioè congelati e non trasferiti in utero), ma poi si è scoperto che non necessariamente un embrione mosaico si sviluppa in un feto malato. Anzi: anche il trasferimento di un embrione mosaico può portare a una gravidanza vitale e alla nascita di un bambino sano, come mostrato per la prima volta nel 2015 in un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine dal gruppo di ricerca di Francesco Fiorentino, direttore del privato Laboratorio Genoma. Si è infatti scoperto che nel corso del suo sviluppo alcuni embrioni possono autocorreggersi, per esempio eliminando le cellule con anomalie cromosomiche o confinandole alla placenta.

Ecco, allora, che se non ci sono alternative - cioè non ci sono altri embrioni da trasferire, e non c'è la possibilità di produrne altri - alcuni centri propongono alla coppia il trasferimento di un embrione con mosaicismo. "Ovviamente - sottolinea Novelli - dando precedenza a quelli meno problematici (perché anche i mosaici non sono tutti uguali), e spiegando bene alla coppia quali sono i rischi a cui va incontro". Principalmente, il fatto che il feto che si svilupperà da quell'embrione possa effettivamente essere affetto da un'anomalia cromosomica. Tanto che in caso di trasferimento di un mosaico, la Società internazionale per la diagnosi genetica preimpianto suggerisce di effettuare durante la gravidanza un'amniocentesi, per valutare l'assetto cromosomico finale del feto